'Preklinik' bir bileşik ne anlama gelir, ne anlama gelmez?

Bir bileşiği 'preklinik' olarak etiketlediğimizde, kanıtın büyük ölçüde hücre kültürü ve hayvan çalışmalarına dayandığını, kontrollü insan verisinin ya hiç olmadığını ya da neredeyse hiç olmadığını kastediyoruz.

Bu, molekülün 'işe yaramadığı' anlamına gelmez. Thymosin Beta-4'ün hayvan modellerinde doku onarımı üzerindeki etkileri gerçek ve tekrarlanabilir. Ama hayvan modelinden insana geçiş, biyolojinin en zorlu adımlarından biridir. Birçok umut verici molekül bu geçişte beklentiyi karşılayamaz.

Bu yüzden preklinik bileşikleri, klinik kanıtlı olanlarla aynı cümlede sunmayız. İkisi de değerli olabilir; ama biri 'insanda gösterildi', diğeri 'henüz gösterilmedi' der. Bu farkı bulanıklaştırmak, sektörün en yaygın yanıltmasıdır.

Bu geçişin neden bu kadar zor olduğunu anlamak için hayvan modellerinin nasıl kurulduğuna bakmak gerekiyor. Deneyler genellikle genetik olarak birbirine çok benzeyen, aynı yaşta, aynı ortamda ve aynı beslenmeyle tutulan hayvanlarda yapılır. Bu, gürültüyü azaltıp etkiyi görünür kılar; laboratuvar için doğru bir tercihtir. İnsan popülasyonunda ise yaş, genetik, eşlik eden hastalıklar ve kullanılan diğer ilaçlar devreye girer. Laboratuvarda net görünen bir etki, bu değişkenliğin içinde kaybolabilir.

Doz ölçeği de doğrudan aktarılamaz. Hayvan çalışmalarında kullanılan miktarlar, kiloya oranlandığında bile insanda doğrudan karşılık bulmaz; metabolizma hızı ve ilacın vücutta kalma süresi türler arasında belirgin biçimde farklıdır. Bir sıçan çalışmasındaki sayıyı kilo oranıyla çarpıp insan miktarı hesaplamak, internette sık görülen ama dayanaksız bir işlemdir.

Uygulama yolu üçüncü bir kırılma noktası. Bir molekülün karın içine enjeksiyonla verildiği bir çalışmanın sonuçları, aynı molekülün ağızdan ya da deri altından verildiği bir kullanımın sonuçlarını göstermez. Emilim, ilk geçiş metabolizması ve hedef dokuya ulaşan miktar değişir.

Hayvan literatürünün kendi içinde de bilinen zayıflıkları var. Grup büyüklükleri genellikle küçüktür, bu da tek bir aykırı sonucun ortalamayı belirgin biçimde çekebilmesi demektir. Rastgele gruplama ve körleme, insan çalışmalarında standart olan bu iki uygulama, hayvan çalışmalarının önemli bir kısmında ya yapılmaz ya da raporlanmaz. Sonuç veren deneylerin yayımlanma ihtimali sonuç vermeyenlerden yüksek olduğu için, bu literatürün ortalaması gerçekte olduğundan biraz daha olumlu görünür.

Bu yüzden tekrarlanabilirlik, bu alanda tek bir çalışmanın kalitesinden daha bilgilendirici. Aynı etkinin farklı laboratuvarlarda, farklı hayvan soylarında ve farklı ekiplerce gösterilmiş olması, bulgunun laboratuvara özgü bir tesadüf olmadığını düşündürür. Kütüphanede preklinik kademedeki bileşikler arasında da bu açıdan fark var: bazılarının arkasında birden çok bağımsız grup, bazılarının arkasında tek bir çalışma serisi bulunuyor.

Preklinik etiketinin söylemediği bir şeyi de yazmak gerekiyor: bu etiket bir güvenlik değerlendirmesi değil. Bir molekül hakkında insan verisinin olmaması, yalnızca beklenen etkinin değil, beklenmeyen etkilerin de insanda araştırılmamış olduğu anlamına gelir. Kanıt seviyesindeki boşluk iki yönlüdür ve genellikle yalnızca fayda tarafı konuşulur.

Bütün bunlar preklinik verinin değersiz olduğunu söylemiyor. Klinik araştırmaya giden yol buradan geçer ve bugün kullanılan her ilaç bu aşamadan geçmiştir. Söylediği tek şey şu: preklinik, yolculuğun başlangıcıdır, sonucu değil. Kütüphanedeki her etiketin arkasındaki mantık metodoloji sayfasında ayrıntılandırılmıştır.